Sermorelin ili tesamorelin: odobrenja, dokazi i rizici

U čemu se sermorelin i tesamorelin razlikuju?

Sermorelin i tesamorelin su analozi hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH). Oba su dakle povezana s regulacijom lučenja hormona rasta, ali to ne znači da imaju istu odobrenu upotrebu, istu dokazanu korist ili isti pravni status. Sermorelin je početni odsječak GHRH(1-29), a tesamorelin je analog GHRH koji prema američkim informacijama o lijeku potiče lučenje hormona rasta i povišuje razinu IGF-1^{[9], [2]}.

Najvažnija razlika jest namjena za koju su ocjenjivani kao lijekovi. Sermorelin je u SAD-u bio odobren kao Geref Diagnostic za procjenu je li prednji režanj hipofize sposoban lučiti hormon rasta i kao Geref za liječenje idiopatskog nedostatka hormona rasta kod djece sa zastojem rasta^[1]. Tesamorelin je kao Egrifta odobren za smanjenje viška trbušnog masnog tkiva kod odraslih s HIV infekcijom i lipodistrofijom^{[2], [4]}.

Te indikacije nisu zamjenjive. Sermorelinovo nekadašnje odobrenje nije značilo odobrenje za mršavljenje, mišićnu masu ili opće pomlađivanje. Tesamorelinovo odobrenje ne obuhvaća rast kod djece, dijagnostiku nedostatka hormona rasta ni mršavljenje kod osoba bez navedene bolesti. Usporedba zato uvijek mora navesti populaciju i ishod, a ne samo imena tvari.

Šta znači odobren lijek u svakom slučaju?

Kod tesamorelina izraz “odobren lijek” znači da u SAD-u važi odobrenje za jednu precizno određenu namjenu kod odraslih s HIV-om i lipodistrofijom. FDA ga je prvi put odobrila 2010., a sadašnji dokumenti i dalje opisuju istu osnovnu indikaciju^{[4], [2]}. To nije opće odobrenje za smanjenje masnog tkiva kod svakoga i nije dokaz koristi za sve moguće namjene.

U EU tesamorelin nema odobrenje za stavljanje u promet. Zahtjev za lijek Egrifta povučen je 21. 6. 2012. Odbor CHMP tada je smatrao da koristi ne nadmašuju rizike jer nije dokazano da smanjenje masnog tkiva donosi klinički značajnu zdravstvenu korist^[5]. Američko odobrenje i evropski odgovor zato opisuju različita regulatorna stanja, a ne suprotna mjerenja istog ishoda.

Kod sermorelina izraz “odobren lijek” ima povijesno značenje. Geref Diagnostic prvi put je odobren 1990., a Geref 1997., ali su oba odobrenja povučena s važenjem od 18. 6. 2009^{[1], [3]}. Povlačenje je zatražio nositelj, koji je prethodno javio da pripravci više nisu u prometu.

Regulator je 2013. posebno utvrdio da pripravci nisu povučeni iz prodaje zbog sigurnosti ili djelotvornosti^[1]. To ne znači da su odobrenja obnovljena ni da je dokazana korist za druge namjene. Službeni izvori ne otkrivaju sadržajni poslovni razlog, pa ga nije moguće pouzdano navesti.

Šta pokazuju istraživanja po pojedinim namjenama?

Najviše dokaza u ovoj usporedbi postoji za tesamorelin kod smanjenja visceralnog masnog tkiva kod odraslih s HIV-om i lipodistrofijom, gdje je ocjena A Ocjena A: Jaki dokazi. U dvjema randomiziranim, placebom kontroliranim studijama faze 3 ukupno je sudjelovalo 806 osoba, a trajale su 26 sedmica. Visceralno masno tkivo smanjilo se uz tesamorelin, a uz placebo nije; kod onih koji su liječenje nastavili do 52 sedmice smanjenje se održalo, a nakon prelaska na placebo izgubilo^{[10], [11], [12]}.

Ocjena A odnosi se na taj zamjenski ishod, a ne na dokazanu zdravstvenu korist. Američke informacije navode da dugoročna kardiovaskularna sigurnost nije utvrđena, a CHMP klinički značajnu korist smanjenja masnog tkiva nije smatrao dokazanom^{[2], [5]}. Rezultat dakle ne znači da su dokazani manje bolesti, duži život ili drugi neposredni zdravstveni ishodi.

Za masnoću u jetri kod osoba s HIV-om tesamorelin ima ocjenu B Ocjena B: Ograničeni dokazi. U dvjema manjim randomiziranim studijama s 50 i 61 sudionikom izmjereno je veće smanjenje masnoće u jetri nego uz placebo, ali dugoročni učinci na jetrno tkivo nisu poznati i odobrena indikacija ne obuhvaća tu namjenu^{[13], [14], [2]}.

Kod kognitivnih funkcija tesamorelin također ima ocjenu B Ocjena B: Ograničeni dokazi, ali korist nije potvrđena. Rezultati dviju randomiziranih studija ne podudaraju se: starija placebom kontrolirana studija pokazala je povoljan učinak na neke kognitivne testove, a novija otvorena studija kod osoba s HIV-om nije pokazala statistički značajnu razliku prema uobičajenoj skrbi^{[15], [16]}. Ta namjena nije dio odobrene indikacije.

Kod sermorelina ocjena je B Ocjena B: Ograničeni dokazi za rast kod djece s nedostatkom hormona rasta. Nosiva otvorena multicentrična studija uključila je 110 prethodno neliječene predpubertetske djece i pokazala ubrzan rast, ali nije bila randomizirana ni placebom kontrolirana^[17]. Jedina randomizirana usporedba sa 60 djece pokazala je značajno bolji rast uz hormon rasta, a autori su zaključili da pristup sa sermorelinom vjerovatno nije jednako djelotvoran^[18]. Konačna visina odraslih nakon dugotrajnog liječenja nije utvrđena^[19].

Za dijagnostičko testiranje sermorelin ima ocjenu B Ocjena B: Ograničeni dokazi. Nekadašnja indikacija bila je procjena sposobnosti prednjeg režnja hipofize da luči hormon rasta, a ne samostalno postavljanje dijagnoze nedostatka^[1]. Pregled opisuje brz i razmjerno specifičan odgovor, ali normalan odgovor ne isključuje nedostatak zbog hipotalamičkog oštećenja^[19]. Lijeka s odobrenjem za tu namjenu više nema.

Za mišićnu masu, snagu i sportsku sposobnost kod zdravih te za mršavljenje obje tvari imaju ocjenu D Ocjena D: Bez dokaza. Kod sermorelina proučavane humane studije obrađivale su rast djece i odgovor hipofize, a ne te ishode kod zdravih odraslih^[6]. Kod tesamorelina neki ishodi tjelesnog sastava izmjereni su kod odraslih s HIV-om, ali to nije dokaz povećane snage ili sposobnosti kod zdravih^{[7], [20], [8]}.

Kod mršavljenja važno je razlikovati visceralno masno tkivo od tjelesne mase. Američke informacije o tesamorelinu izričito navode da nije namijenjen mršavljenju jer ne utječe na tjelesnu masu. Metaanaliza pet randomiziranih studija kod odraslih s HIV-om nije pokazala statistički značajno smanjenje indeksa tjelesne mase^{[2], [7]}. Kod sermorelina nisu nađene objavljene humane studije mršavljenja^[6].

Koji su rizici i mogu li se neposredno usporediti?

Rizike nema smisla razvrstavati od manjeg prema većem jer podaci potječu iz različitih populacija, pripravaka i namjena. Kod sermorelina sigurnosni podaci vezani su uglavnom uz nekadašnju pedijatrijsku i dijagnostičku primjenu, a kod tesamorelina uz odrasle s HIV-om koji su u studijama bili pod liječničkim nadzorom^{[21], [2]}.

Sermorelin je imunogen. U studiji iz 1987. antitijela na GHRH razvilo je 14 od 18 djece, a u randomiziranoj usporednoj studiji gotovo sva djeca u skupinama sa sermorelinom; antitijela su nakon prekida gotovo nestala^{[22], [18]}. Kod pedijatrijskog pripravka najčešći neželjeni događaj povezan s liječenjem bila je prolazna bol, crvenilo ili oteklina na mjestu primjene, a prijavljeni su i drugi događaji^[21].

Kod tesamorelina glavni poznati rizici su povišena razina IGF-1, poremećena tolerancija glukoze i zadržavanje tekućine. Dugoročna sigurnost nije utvrđena, a američke informacije navode i kontraindikacije kod aktivne maligne bolesti, poremećaja osi hipotalamus-hipofiza i u trudnoći^[2]. Među češćim nuspojavama bili su bolovi u zglobovima, reakcije na mjestu injiciranja, bolovi i oticanje udova te bolovi u mišićima^{[2], [7]}.

Sigurnost kod zdravih ljudi radi mršavljenja, mišića ili sposobnosti nije istražena za tesamorelin, a za sermorelin nema podataka o dugotrajnoj upotrebi kod zdravih odraslih^{[2], [8], [21]}. Nekadašnje ili sadašnje odobrenje za drugu populaciju zato ne dokazuje sigurnost takve primjene.

Kakav je pravni status u SAD-u, EU i regiji?

U SAD-u je tesamorelin još odobren za svoju jednu indikaciju, a sermorelinova odobrenja povučena su 2009^{[4], [3]}. To je ključna razlika u sadašnjoj regulatornoj važnosti. Nekadašnje odobrenje sermorelina nije jednako trenutno važećem odobrenju.

U EU i sve četiri pregledane države regije nijedna tvar nije lijek s odobrenjem za stavljanje u promet. Sermorelina i tesamorelina nema u podacima EMA-e, slovenskoj Centralnoj bazi lijekova, bazi hrvatske agencije HALMED, registru agencije ALMBiH u Bosni i Hercegovini ni u registrima PIS i RIMS srpske agencije ALIMS^{[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]}.

Odsutnost odobrenja ne znači potvrdu da su prodaja ili upotreba dopuštene. Tesamorelinovo američko odobrenje također ne mijenja njegov status u EU ili regiji. Kod sermorelina uvijek treba pojasniti da se navod o odobrenju odnosi na bivše američke pripravke.

Kakav je status obje tvari u sportu?

Sermorelin i tesamorelin na popisu zabranjenih tvari agencije WADA za 2026. godinu poimence su navedeni u klasi S2.2.4, koja obuhvaća faktore oslobađanja hormona rasta i analoge GHRH. Oba su zabranjena uvijek, na natjecanjima i izvan njih^{[9], [35]}.

Regulatorni status lijeka i dopinški status odvojena su pitanja. Tesamorelin može biti odobren lijek u SAD-u i istodobno zabranjen u sportu. Povlačenje sermorelinovih odobrenja ne znači da bi bio dopušten u sportu. Poimenična navedba također nije dokaz sportske sposobnosti ili druge koristi.

Zašto ocjene A i B nisu opće preporuke?

Ocjena dokaza vrijedi za namjenu, a ne za tvar općenito. Tesamorelinova ocjena A znači jake dokaze za smanjenje visceralnog masnog tkiva kod precizno određene populacije. Ne znači dokazanu opću zdravstvenu korist, djelotvornost kod mršavljenja ni korist za mišiće kod zdravih^{[12], [5]}.

Sermorelinova ocjena B kod rasta djece i dijagnostičkog testiranja opisuje ograničene humane dokaze iz nekadašnjih odobrenih namjena. U jedinoj randomiziranoj usporedbi rast je uz hormon rasta bio značajno bolji, pa ocjena B nije preporuka ni tvrdnja o jednakoj djelotvornosti^[18].

Usporedba zato ne proglašava pobjednika. Tesamorelin ima više dokaza za jedan precizno određen zamjenski ishod, a sermorelin ograničene dokaze za drugačije, povijesne namjene. Za mišiće i mršavljenje kod zdravih nijedan nema dokaza, usprkos različitim ocjenama kod vlastitih najbolje istraženih namjena.