Sermorelin ali tesamorelin: odobritve, dokazi in tveganja

V čem se sermorelin in tesamorelin razlikujeta?

Sermorelin in tesamorelin sta analoga hormona, ki sprošča rastni hormon (GHRH). Oba sta torej povezana z uravnavanjem izločanja rastnega hormona, vendar to ne pomeni, da imata enako odobreno rabo, enako dokazano korist ali enak pravni status. Sermorelin je začetni odsek GHRH(1-29), tesamorelin pa je analog GHRH, ki po ameriških informacijah o zdravilu spodbuja izločanje rastnega hormona in zvišuje raven IGF-1^{[9], [2]}.

Najpomembnejša razlika je v namenu, za katerega sta bila ocenjevana kot zdravili. Sermorelin je bil v ZDA odobren kot Geref Diagnostic za presojo, ali je sprednji reženj hipofize sposoben izločati rastni hormon, in kot Geref za zdravljenje idiopatskega pomanjkanja rastnega hormona pri otrocih z zastojem rasti^[1]. Tesamorelin je bil kot Egrifta odobren za zmanjšanje odvečne trebušne maščobe pri odraslih z okužbo s HIV in lipodistrofijo^{[2], [4]}.

Te indikacije niso zamenljive. Sermorelinova nekdanja odobritev ni pomenila odobritve za hujšanje, mišično maso ali splošno pomlajevanje. Tesamorelinova odobritev ne zajema rasti pri otrocih, diagnostike pomanjkanja rastnega hormona ali hujšanja pri ljudeh brez navedene bolezni. Primerjava mora zato vedno navesti populacijo in izid, ne le imena snovi.

Kaj pomeni odobreno zdravilo v vsakem primeru?

Pri tesamorelinu izraz “odobreno zdravilo” pomeni, da v ZDA velja dovoljenje za eno natančno določeno rabo pri odraslih s HIV in lipodistrofijo. FDA ga je prvič odobrila leta 2010, sedanji dokumenti pa še vedno opisujejo isto osnovno indikacijo^{[4], [2]}. To ni splošna odobritev za zmanjševanje maščobe pri vsakomur in ni dokaz koristi pri vseh možnih namenih.

V EU tesamorelin nima dovoljenja za promet. Vloga za zdravilo Egrifta je bila 21. 6. 2012 umaknjena. Odbor CHMP je takrat menil, da koristi ne odtehtajo tveganj, ker ni bilo dokazano, da zmanjšanje maščobe prinaša klinično pomembno zdravstveno korist^[5]. Ameriška odobritev in evropski odgovor zato opisujeta različna regulatorna stanja, ne nasprotujočih si meritev istega izida.

Pri sermorelinu je izraz “odobreno zdravilo” zgodovinski. Geref Diagnostic je bil prvič odobren leta 1990, Geref pa leta 1997, vendar sta bili obe dovoljenji umaknjeni z veljavnostjo 18. 6. 2009^{[1], [3]}. Umik je zahteval imetnik, ki je že prej sporočil, da pripravka nista več v prometu.

Regulator je leta 2013 posebej ugotovil, da pripravka nista bila umaknjena iz prodaje zaradi varnosti ali učinkovitosti^[1]. To ne pomeni, da sta bili odobritvi obnovljeni ali da je bila dokazana korist pri drugih namenih. Uradni viri ne razkrivajo vsebinskega poslovnega razloga, zato ga ni mogoče zanesljivo navesti.

Kaj kažejo raziskave po posameznih namenih?

Največ dokazov v tej primerjavi je za tesamorelin pri zmanjšanju visceralne maščobe pri odraslih s HIV in lipodistrofijo, kjer je ocena A Ocena A: Močni dokazi. V dveh randomiziranih, s placebom kontroliranih študijah faze 3 je bilo skupaj 806 udeležencev, trajali sta 26 tednov. Visceralno maščobno tkivo se je ob tesamorelinu zmanjšalo, ob placebu pa ne; pri tistih, ki so zdravljenje nadaljevali do 52 tednov, se je zmanjšanje ohranilo, po prehodu na placebo pa se je izgubilo^{[10], [11], [12]}.

Ocena A se nanaša na ta nadomestni izid, ne na dokazano zdravstveno korist. Ameriške informacije navajajo, da dolgoročna srčno-žilna varnost ni ugotovljena, CHMP pa klinično pomembne koristi zmanjšanja maščobe ni štela za dokazano^{[2], [5]}. Rezultat torej ne pomeni, da so dokazani manj bolezni, daljše življenje ali drugi neposredni zdravstveni izidi.

Za maščobo v jetrih pri ljudeh s HIV ima tesamorelin oceno B Ocena B: Omejeni dokazi. V dveh manjših randomiziranih študijah s 50 in 61 udeležencema so izmerili večje zmanjšanje maščobe v jetrih kot pri placebu, toda dolgoročni učinki na jetrno tkivo niso znani in odobrena indikacija tega namena ne zajema^{[13], [14], [2]}.

Pri kognitivnih funkcijah ima tesamorelin prav tako oceno B Ocena B: Omejeni dokazi, vendar korist ni potrjena. Rezultati dveh randomiziranih študij se ne ujemajo: starejša s placebom kontrolirana študija je pokazala ugoden učinek na nekatere kognitivne teste, novejša odprta študija pri ljudeh s HIV pa ni pokazala statistično značilne razlike proti običajni oskrbi^{[15], [16]}. Ta namen ni del odobrene indikacije.

Pri sermorelinu je ocena B Ocena B: Omejeni dokazi za rast pri otrocih s pomanjkanjem rastnega hormona. Nosilna odprta multicentrična študija je vključila 110 predhodno nezdravljenih predpubertetnih otrok in je pokazala pospešeno rast, vendar ni bila randomizirana ali s placebom kontrolirana^[17]. Edina randomizirana primerjava s 60 otroki je pokazala značilno boljšo rast z rastnim hormonom, avtorji pa so sklenili, da pristop s sermorelinom verjetno ni enako učinkovit^[18]. Končna višina odraslih po dolgotrajnem zdravljenju ni določena^[19].

Za diagnostično testiranje ima sermorelin oceno B Ocena B: Omejeni dokazi. Nekdanja indikacija je bila presoja sposobnosti sprednjega režnja hipofize za izločanje rastnega hormona, ne samostojna postavitev diagnoze pomanjkanja^[1]. Pregled opisuje hiter in razmeroma specifičen odziv, vendar normalen odziv ne izključi pomanjkanja zaradi hipotalamične okvare^[19]. Zdravila z dovoljenjem za to rabo ni več.

Za mišično maso, moč in športno zmogljivost pri zdravih ter za hujšanje imata obe snovi oceno D Ocena D: Brez dokazov. Pri sermorelinu so preučevane humane študije obravnavale rast otrok in odziv hipofize, ne teh izidov pri zdravih odraslih^[6]. Pri tesamorelinu so bili nekateri izidi telesne sestave izmerjeni pri odraslih s HIV, toda to ni dokaz povečane moči ali zmogljivosti pri zdravih^{[7], [20], [8]}.

Pri hujšanju je pomembno ločiti visceralno maščobo od telesne mase. Ameriške informacije tesamorelina izrecno navajajo, da ni namenjen hujšanju, ker ne vpliva na telesno maso. Metaanaliza petih randomiziranih študij pri odraslih s HIV ni pokazala statistično značilnega zmanjšanja indeksa telesne mase^{[2], [7]}. Pri sermorelinu objavljenih humanih študij hujšanja ni bilo najdenih^[6].

Kakšna so tveganja in ali jih lahko neposredno primerjamo?

Tveganj ni smiselno razvrščati od manjšega do večjega, ker podatki izhajajo iz različnih populacij, pripravkov in namenov. Pri sermorelinu so varnostni podatki vezani predvsem na nekdanji pediatrični in diagnostični rabi, pri tesamorelinu pa na odrasle s HIV, ki so bili v študijah pod zdravniškim nadzorom^{[21], [2]}.

Sermorelin je imunogen. V študiji iz leta 1987 je protitelesa proti GHRH razvilo 14 od 18 otrok, v randomizirani primerjalni študiji pa skoraj vsi otroci v skupinah s sermorelinom; protitelesa so po prekinitvi skoraj izginila^{[22], [18]}. Pri pediatričnem pripravku je bil najpogostejši neželeni dogodek, povezan z zdravljenjem, prehodna bolečina, rdečina ali oteklina na mestu uporabe, poročano pa je bilo tudi o drugih dogodkih^[21].

Pri tesamorelinu so glavna znana tveganja zvišana raven IGF-1, motena toleranca za glukozo in zastajanje tekočine. Dolgoročna varnost ni ugotovljena, ameriške informacije pa navajajo tudi kontraindikacije pri aktivni maligni bolesti, motnjah osi hipotalamus-hipofiza in v nosečnosti^[2]. Med pogostejšimi neželenimi učinki so bili bolečine v sklepih, reakcije na mestu injiciranja, bolečine in otekanje okončin ter bolečine v mišicah^{[2], [7]}.

Varnost pri zdravih ljudeh za hujšanje, mišice ali zmogljivost ni raziskana pri tesamorelinu, pri sermorelinu pa ni podatkov o dolgotrajni uporabi pri zdravih odraslih^{[2], [8], [21]}. Nekdanja ali sedanja odobritev za drugo populacijo zato ne dokazuje varnosti pri takšni rabi.

Kakšen je pravni status v ZDA, EU in regiji?

V ZDA je tesamorelin še odobren za svojo eno indikacijo, sermorelinovi dovoljenji pa sta bili umaknjeni leta 2009^{[4], [3]}. To je ključna razlika v sedanji regulatorni veljavi. Nekdanja odobritev sermorelina ni enaka trenutno veljavnemu dovoljenju.

V EU in vseh štirih pregledanih državah regije nobena snov ni zdravilo z dovoljenjem za promet. Sermorelina in tesamorelina ni v podatkih EMA, Centralni bazi zdravil v Sloveniji, bazi hrvaške agencije HALMED, registru agencije ALMBiH v Bosni in Hercegovini ter registrih PIS in RIMS srbske agencije ALIMS^{[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]}.

Odsotnost dovoljenja ne pomeni potrditve, da sta prodaja ali uporaba dovoljeni. Prav tako tesamorelinova ameriška odobritev ne spremeni njegovega statusa v EU ali regiji. Pri sermorelinu je treba vedno pojasniti, da se navedba o odobritvi nanaša na pretekle ameriške pripravke.

Kakšen je status obeh snovi v športu?

Sermorelin in tesamorelin sta na seznamu prepovedanih snovi agencije WADA za leto 2026 poimensko navedena v razredu S2.2.4, ki zajema dejavnike sproščanja rastnega hormona in analoge GHRH. Oba sta prepovedana ves čas, na tekmovanjih in zunaj njih^{[9], [35]}.

Regulatorni status zdravila in dopinški status sta ločeni vprašanji. Tesamorelin je lahko odobreno zdravilo v ZDA in hkrati prepovedan v športu. Sermorelinov umik dovoljenj pa ne pomeni, da bi bil v športu dovoljen. Poimenska navedba tudi ni dokaz športne zmogljivosti ali druge koristi.

Zakaj oceni A in B nista splošni priporočili?

Ocena dokazov velja za namen, ne za snov nasploh. Tesamorelinova ocena A pomeni močne dokaze za zmanjšanje visceralne maščobe pri natanko določeni populaciji. Ne pomeni dokazane splošne zdravstvene koristi, učinkovitosti pri hujšanju ali koristi za mišice pri zdravih^{[12], [5]}.

Sermorelinova ocena B pri rasti otrok in diagnostičnem testiranju opisuje omejene humane dokaze iz nekdanjih odobrenih rab. Pri edini randomizirani primerjavi je bila rast z rastnim hormonom značilno boljša, zato ocena B ni priporočilo niti trditev o enaki učinkovitosti^[18].

Primerjava zato ne razglaša zmagovalca. Tesamorelin ima za en natančno opredeljen nadomestni izid več dokazov, sermorelin pa ima omejene dokaze za drugačni, zgodovinski rabi. Za mišice in hujšanje pri zdravih nobena nima dokazov, kljub različnima ocenama pri svojih najbolje raziskanih namenih.