Sermorelin ili tesamorelin: odobrenja, dokazi i rizici

U čemu se sermorelin i tesamorelin razlikuju?

Sermorelin i tesamorelin su analozi hormona koji oslobađa hormon rasta (GHRH). Oba su dakle povezana sa regulacijom lučenja hormona rasta, ali to ne znači da imaju istu odobrenu upotrebu, istu dokazanu korist ili isti pravni status. Sermorelin je početni odsečak GHRH(1-29), a tesamorelin je analog GHRH koji prema američkim informacijama o leku podstiče lučenje hormona rasta i povećava nivo IGF-1^{[9], [2]}.

Najvažnija razlika je namena za koju su ocenjivani kao lekovi. Sermorelin je u SAD bio odobren kao Geref Diagnostic za procenu da li je prednji režanj hipofize sposoban da luči hormon rasta i kao Geref za lečenje idiopatskog nedostatka hormona rasta kod dece sa zastojem rasta^[1]. Tesamorelin je kao Egrifta odobren za smanjenje viška trbušnog masnog tkiva kod odraslih sa HIV infekcijom i lipodistrofijom^{[2], [4]}.

Te indikacije nisu zamenljive. Sermorelinovo nekadašnje odobrenje nije značilo odobrenje za mršavljenje, mišićnu masu ili opšte pomlađivanje. Tesamorelinovo odobrenje ne obuhvata rast kod dece, dijagnostiku nedostatka hormona rasta ni mršavljenje kod osoba bez navedene bolesti. Poređenje zato uvek mora navesti populaciju i ishod, a ne samo imena supstanci.

Šta znači odobren lek u svakom slučaju?

Kod tesamorelina izraz “odobren lek” znači da u SAD važi dozvola za jednu precizno određenu namenu kod odraslih sa HIV-om i lipodistrofijom. FDA ga je prvi put odobrila 2010., a sadašnji dokumenti i dalje opisuju istu osnovnu indikaciju^{[4], [2]}. To nije opšte odobrenje za smanjenje masnog tkiva kod svakoga i nije dokaz koristi za sve moguće namene.

U EU tesamorelin nema dozvolu za promet. Zahtev za lek Egrifta povučen je 21. 6. 2012. Odbor CHMP tada je smatrao da koristi ne nadmašuju rizike jer nije dokazano da smanjenje masnog tkiva donosi klinički značajnu zdravstvenu korist^[5]. Američko odobrenje i evropski odgovor zato opisuju različita regulatorna stanja, a ne suprotna merenja istog ishoda.

Kod sermorelina izraz “odobren lek” ima istorijsko značenje. Geref Diagnostic prvi put je odobren 1990., a Geref 1997., ali su obe dozvole povučene sa važenjem od 18. 6. 2009^{[1], [3]}. Povlačenje je zatražio nosilac, koji je prethodno javio da preparati više nisu u prometu.

Regulator je 2013. posebno utvrdio da preparati nisu povučeni iz prodaje zbog bezbednosti ili efikasnosti^[1]. To ne znači da su dozvole obnovljene ni da je dokazana korist za druge namene. Zvanični izvori ne otkrivaju sadržinski poslovni razlog, pa ga nije moguće pouzdano navesti.

Šta pokazuju istraživanja po pojedinim namenama?

Najviše dokaza u ovom poređenju postoji za tesamorelin kod smanjenja visceralnog masnog tkiva kod odraslih sa HIV-om i lipodistrofijom, gde je ocena A Ocena A: Jaki dokazi. U dve randomizovane, placebom kontrolisane studije faze 3 ukupno je učestvovalo 806 osoba, a trajale su 26 nedelja. Visceralno masno tkivo smanjilo se uz tesamorelin, a uz placebo nije; kod onih koji su lečenje nastavili do 52 nedelje smanjenje se održalo, a posle prelaska na placebo izgubilo^{[10], [11], [12]}.

Ocena A odnosi se na taj surogatni ishod, a ne na dokazanu zdravstvenu korist. Američke informacije navode da dugoročna kardiovaskularna bezbednost nije utvrđena, a CHMP klinički značajnu korist smanjenja masnog tkiva nije smatrao dokazanom^{[2], [5]}. Rezultat dakle ne znači da su dokazani manje bolesti, duži život ili drugi neposredni zdravstveni ishodi.

Za mast u jetri kod osoba sa HIV-om tesamorelin ima ocenu B Ocena B: Ograničeni dokazi. U dve manje randomizovane studije sa 50 i 61 učesnikom izmereno je veće smanjenje masti u jetri nego uz placebo, ali dugoročni efekti na jetrno tkivo nisu poznati i odobrena indikacija ne obuhvata tu namenu^{[13], [14], [2]}.

Kod kognitivnih funkcija tesamorelin takođe ima ocenu B Ocena B: Ograničeni dokazi, ali korist nije potvrđena. Rezultati dve randomizovane studije ne poklapaju se: starija placebom kontrolisana studija pokazala je povoljan efekat na neke kognitivne testove, a novija otvorena studija kod osoba sa HIV-om nije pokazala statistički značajnu razliku prema uobičajenoj nezi^{[15], [16]}. Ta namena nije deo odobrene indikacije.

Kod sermorelina ocena je B Ocena B: Ograničeni dokazi za rast kod dece sa nedostatkom hormona rasta. Nosiva otvorena multicentrična studija uključila je 110 prethodno nelečene predpubertetske dece i pokazala ubrzan rast, ali nije bila randomizovana ni placebom kontrolisana^[17]. Jedina randomizovana uporedba sa 60 dece pokazala je značajno bolji rast uz hormon rasta, a autori su zaključili da pristup sa sermorelinom verovatno nije jednako efikasan^[18]. Konačna visina odraslih posle dugotrajnog lečenja nije utvrđena^[19].

Za dijagnostičko testiranje sermorelin ima ocenu B Ocena B: Ograničeni dokazi. Nekadašnja indikacija bila je procena sposobnosti prednjeg režnja hipofize da luči hormon rasta, a ne samostalno postavljanje dijagnoze nedostatka^[1]. Pregled opisuje brz i srazmerno specifičan odgovor, ali normalan odgovor ne isključuje nedostatak zbog hipotalamičkog oštećenja^[19]. Leka sa dozvolom za tu namenu više nema.

Za mišićnu masu, snagu i sportsku sposobnost kod zdravih i za mršavljenje obe supstance imaju ocenu D Ocena D: Bez dokaza. Kod sermorelina proučavane humane studije obrađivale su rast dece i odgovor hipofize, a ne te ishode kod zdravih odraslih^[6]. Kod tesamorelina neki ishodi telesnog sastava izmereni su kod odraslih sa HIV-om, ali to nije dokaz povećane snage ili sposobnosti kod zdravih^{[7], [20], [8]}.

Kod mršavljenja važno je razlikovati visceralno masno tkivo od telesne mase. Američke informacije o tesamorelinu izričito navode da nije namenjen mršavljenju jer ne utiče na telesnu masu. Metaanaliza pet randomizovanih studija kod odraslih sa HIV-om nije pokazala statistički značajno smanjenje indeksa telesne mase^{[2], [7]}. Kod sermorelina nisu nađene objavljene humane studije mršavljenja^[6].

Koji su rizici i mogu li se neposredno uporediti?

Rizike nema smisla razvrstavati od manjeg ka većem jer podaci potiču iz različitih populacija, preparata i namena. Kod sermorelina bezbednosni podaci vezani su uglavnom uz nekadašnju pedijatrijsku i dijagnostičku primenu, a kod tesamorelina uz odrasle sa HIV-om koji su u studijama bili pod lekarskim nadzorom^{[21], [2]}.

Sermorelin je imunogen. U studiji iz 1987. antitela na GHRH razvilo je 14 od 18 dece, a u randomizovanoj uporednoj studiji gotovo sva deca u grupama sa sermorelinom; antitela su posle prekida gotovo nestala^{[22], [18]}. Kod pedijatrijskog preparata najčešći neželjeni događaj povezan sa lečenjem bila je prolazna bol, crvenilo ili oteklina na mestu primene, a prijavljeni su i drugi događaji^[21].

Kod tesamorelina glavni poznati rizici su povišen nivo IGF-1, poremećena tolerancija glukoze i zadržavanje tečnosti. Dugoročna bezbednost nije utvrđena, a američke informacije navode i kontraindikacije kod aktivne maligne bolesti, poremećaja ose hipotalamus-hipofiza i u trudnoći^[2]. Među češćim neželjenim dejstvima bili su bolovi u zglobovima, reakcije na mestu injiciranja, bolovi i oticanje udova i bolovi u mišićima^{[2], [7]}.

Bezbednost kod zdravih ljudi radi mršavljenja, mišića ili sposobnosti nije istražena za tesamorelin, a za sermorelin nema podataka o dugotrajnoj upotrebi kod zdravih odraslih^{[2], [8], [21]}. Nekadašnje ili sadašnje odobrenje za drugu populaciju zato ne dokazuje bezbednost takve primene.

Kakav je pravni status u SAD, EU i regionu?

U SAD je tesamorelin još odobren za svoju jednu indikaciju, a sermorelinove dozvole povučene su 2009^{[4], [3]}. To je ključna razlika u sadašnjoj regulatornoj važnosti. Nekadašnje odobrenje sermorelina nije jednako trenutno važećoj dozvoli.

U EU i sve četiri pregledane države regiona nijedna supstanca nije lek sa dozvolom za promet. Sermorelina i tesamorelina nema u podacima EMA, slovenačkoj Centralnoj bazi lekova, bazi hrvatske agencije HALMED, registru agencije ALMBiH u Bosni i Hercegovini ni u registrima PIS i RIMS srpske agencije ALIMS^{[23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]}.

Odsustvo dozvole ne znači potvrdu da su prodaja ili upotreba dozvoljene. Tesamorelinovo američko odobrenje takođe ne menja njegov status u EU ili regionu. Kod sermorelina uvek treba pojasniti da se navod o odobrenju odnosi na bivše američke preparate.

Kakav je status obe supstance u sportu?

Sermorelin i tesamorelin na listi zabranjenih supstanci agencije WADA za 2026. godinu poimence su navedeni u klasi S2.2.4, koja obuhvata faktore oslobađanja hormona rasta i analoge GHRH. Oba su zabranjena u svako doba, na takmičenjima i van njih^{[9], [35]}.

Regulatorni status leka i doping status odvojena su pitanja. Tesamorelin može biti odobren lek u SAD i istovremeno zabranjen u sportu. Povlačenje sermorelinovih dozvola ne znači da bi bio dozvoljen u sportu. Poimenična navedba takođe nije dokaz sportske sposobnosti ili druge koristi.

Zašto ocene A i B nisu opšte preporuke?

Ocena dokaza važi za namenu, a ne za supstancu opšte. Tesamorelinova ocena A znači jake dokaze za smanjenje visceralnog masnog tkiva kod precizno određene populacije. Ne znači dokazanu opštu zdravstvenu korist, efikasnost kod mršavljenja ni korist za mišiće kod zdravih^{[12], [5]}.

Sermorelinova ocena B kod rasta dece i dijagnostičkog testiranja opisuje ograničene humane dokaze iz nekadašnjih odobrenih namena. U jedinoj randomizovanoj uporedbi rast je uz hormon rasta bio značajno bolji, pa ocena B nije preporuka ni tvrdnja o jednakoj efikasnosti^[18].

Poređenje zato ne proglašava pobednika. Tesamorelin ima više dokaza za jedan precizno određen surogatni ishod, a sermorelin ograničene dokaze za drugačije, istorijske namene. Za mišiće i mršavljenje kod zdravih nijedan nema dokaza, uprkos različitim ocenama kod sopstvenih najbolje istraženih namena.